Isaakios II Angelos đã củng cố vị thế hoàng đế của mình thông qua các cuộc hôn nhân với lân bang vào năm 1185 và 1186. Cháu gái của ông Eudokia Angelina được gả cho Stefan, con trai của Stefan Nemanja xứ Serbia. Cô em gái của Isaakios là Theodora kết hôn với Hầu tước người Ý Conrad xứ Montferrat. Tháng 1 năm 1186, chính Isaakios đã lấy công chúa Margaret xứ Hungary (đổi tên thành Maria), con gái của Vua Béla III. Hungary là một trong số các nước láng giềng lớn nhất và mạnh nhất của Đế quốc Đông La Mã, và Margaret cũng mang lại lợi ích không nhỏ vì thuộc dòng dõi quý tộc cấp cao, có mối quan hệ dây mơ rễ má với hoàng tộc các xứ Kiev, Đế quốc La Mã Thần thánh, Ý, Provence, và các vương triều Đông La Mã xưa kia.

Triều đại của Isaakios mở đầu bằng một chiến thắng vang dội trước Vua Norman xứ Sicilia, William II, trong trận Demetritzes diễn ra vào ngày 7 tháng 11 năm 1185. Đích thân William thống lĩnh 80.000 quân và 200 tàu chiến xâm chiếm vùng Balkans vào cuối thời Andronikos I. Ở những nơi khác chính sách của Isaakios tỏ ra không mấy thành công. Cuối năm 1185, hoàng đế đã điều động 80 tàu galley tới giải vây cho người em Alexios III thoát khỏi Acre, nhưng hạm đội này đã bị quân Norman xứ Sicilia phá hủy gần hết. Isaakios lại kéo thêm 70 tàu nữa, nhưng không thể nào khôi phục được đảo Síp đang nằm trong tay nhà quý tộc đám phản quân Isaakios Komnenos, nhờ có sự can thiệp của người Norman.

Sự ngột ngạt do việc gia tăng các loại thuế má, được dùng để trả lương cho quân đội và tài trợ cho cuộc hôn nhân của hoàng đế, làm bùng nổ cuộc khởi nghĩa Vlach-Bulgaria vào cuối năm 1185. Cuộc nổi dậy này đã dẫn đến việc thành lập Đế quốc Bulgaria thứ hai dưới thời nhà Asen. Năm 1187 Alexios Branas, từng lập công đánh thắng quân Norman, được triều đình phái tới đàn áp người Bulgaria nhưng đã trở giáo chống lại Đông La Mã và cố gắng chiếm lấy Constantinopolis, sau cùng bị người em rể của Isaakios là Conrad xứ Montferrat đánh bại và chém chết. Cũng vào năm 1187 một thỏa thuận đã được thực hiện với Venezia, theo đó phía Cộng hòa Venezia sẽ cung cấp từ 40 đến 100 tàu galley trong thời hạn sáu tháng để đổi lấy những nhượng địa giao thương có lợi. Bởi vì mỗi tàu galley Venezia do 140 phu chèo thuyền cầm lái, đã có khoảng 18.000 người Venezia vẫn còn ở lại Đế quốc ngay cả sau mấy vụ bắt bớ của Manouel I.[1]

Sự chú ý của Hoàng đế là tiếp theo yêu sách ở miền Đông, nơi một vài thế lực tranh giành ngôi vua lần lượt dấy lên và thất bại. Năm 1189 Hoàng đế La Mã Thần thánh Friedrich I Barbarossa đã tìm cách và được sự cho phép thống lĩnh đại quân của ông tham dự cuộc Thập tự chinh thứ ba thông qua Đế quốc Đông La Mã. Ông đã không sớm vượt qua biên giới hơn Isaakios, khi đó đã tìm cách liên minh với Saladin, vứt hết mọi trở ngại trên bước đường tiến quân của mình. Để trả đũa lại, lực lượng của Barbarossa đã chiếm đóng thành phố Philippopolis và đánh tan 3.000 quân Đông La Mã đang cố giành lại thành phố này.[2] Do bị khuất phục bằng vũ lực, Isaakios II đã buộc phải thực hiện đầy đủ các cam kết của mình vào năm 1190. Đến năm 1196 Isaakios II đã cho phép hải quân Đông La Mã giảm mạnh xuống chỉ còn lại 30 tàu galley mà thôi.

Năm năm tiếp theo thường bị xáo trộn bởi những cuộc chiến tranh liên miên với Bulgaria, mà Isaakios đã ngự giá thân chinh vài lần. Bất chấp lời hứa hẹn ban đầu giữa đôi bên mà sự may rủi có rất ít tác dụng, và trong một dịp vào năm 1190 Isaakios xém tí nữa đã phải bỏ mạng nơi sa trường. Quân Đông La Mã còn hứng chịu thêm một tổn thất lớn nữa trong trận đánh ở Arcadiopolis năm 1194. Trong lúc đang chuẩn bị thảo phạt người Bulgaria vào năm 1195, Alexios Angelos, anh trai của Hoàng đế, lợi dụng Isaakios bận ra ngoài quân doanh đi săn, đã tự mình xưng đế và được binh lính công nhận với hiệu là Alexios III. Isaakios bị tân đế sai người chọc mù mắt và đem giam tại Constantinopolis.